François Ier part faire les guerres d'Italie avec Galiot de Genouillac (Sire d'Assier), sénéchal, dont un de ses meilleurs lieutenants était Jean de Cardaillac (fils d'Astorg) qui meurt en 1521, remplacé par son frère Gilibert de Cardaillac.

Son fils Jacques sert François I^er et se fait remarquer par sa bravoure et son intrépidité. 
A sa mort Antoine de Cardaillac hérite du château et des terres et épouse Victoire d'Aquino, fille d'honneur de Marie de Médicis (mariage à Paris en 1573,  la Reine dotte sa suivante d'une forte somme d'argent)

Les seigneurs de Lacapelle défendent avec ardeur le catholicisme. A contrario, Hector de Cardaillac, branche de St Cirq Lapopie, se convertit au calvinisme et introduit cette doctrine à Cardaillac et Latronquière. De nombreuses luttes voient le jour. Malgré, l'Edit de pacification en 1563, les Protestants reprennent les armes, prennent St Céré et s'en prennent à Figeac. Toutefois, les habitants sont sur leurs gardes et contraints de se réfugier à Capdenac.

En 1574, les réformés s'unissent et reprennent St Céré.
C'est une période de massacre et d'intolérance, les minorités catholiques ou protestantes fuient dans les villes où leur religion est dominante. Ainsi, Cardaillac, asile réformé et Lacapelle reste catholique.

Selon Antoine de Cardaillac, sénéchal du Quercy, l'état de la région est déplorable.
1576, prise de Figeac par les réformés (jusqu'en 1622).